Злитий ген

Зли́тий ген (англ. fusion gene) — гібридний ген, утворений поєднанням частин інших генів у результаті хромосомних перебудов (делеції, транслокації, тандемної дуплікації, інверсії) або аномальної транскрипції^[1].

Окрема група утворень, відомих як химери зчитування (англ. read-through fusion, read-through chimeras), формально відноситься до злитих генів, але виникає за відсутності будь-яких змін на рівні ДНК. Вони утворюються, коли РНК-полімераза не здійснює належної термінації транскрипції на кінці гена, а продовжує транскрипцію до кінця сусіднього гена^[1].

А. Механізми утворення злитих генів.

Б. Механізм утворення химер зчитування на рівні РНК.

Кольоровими блоками позначено генетичні сегменти. Для наочності точки розривів (✂) показано між блоками, проте в реальних геномах вони зазвичай припадають на інтрони або міжгенні ділянки.

Злиті гени та кодовані ними злиті білки можуть створюватися штучно в лабораторії або виникати природним шляхом^[2]. Деякі з них виявляють у зародковій лінії частини людської популяції. Наприклад, злитий ген TFG::GPR128 утворюється внаслідок тандемної дуплікації ділянки розміром 111 kb (тисяч пар основ) і наявний приблизно у 2 % здорових людей. Такі злиті гени називають поліморфними^[1].

Механізми виникнення

До основних механізмів утворення злитих генів належать:

Реципрокна транслокація (наприклад, SLC34A2::ROS1) — міжхромосомний обмін ділянками ДНК, який може бути збалансованим (рівноцінним) або незбалансованим;
Інсерція (вставки) — між- або внутрішньохромосомне переміщення фрагмента ДНК з однієї ділянки до іншої;
Делеція (наприклад, ATG7::RAF1);
Тандемна дуплікація (наприклад, FGFR3::TACC3) — подвоєння геномної ділянки з її наступним злиттям із геном у вихідному регіоні;
Інверсія (наприклад, KIF5B::RET) — поворот сегмента хромосоми відносно центромери (перицентрична) або в межах одного плеча (парацентрична);
Хромотрипсис — масивна фрагментація та неточне повторне збирання однієї хромосоми чи її ділянки^[3].

Методи детекції

Найчастіше використовують як методи без секвенування (наприклад, флуоресцентну гібридизацію in situ (FISH) та імуногістохімію (ІГХ)), так і секвенування наступного покоління (NGS) на основі ДНК чи РНК. Хоча FISH та ІГХ мають низку переваг, зокрема швидкий термін виконання та відносно низьку вартість, метод FISH не здатний виявляти дрібні внутрішньохромосомні перебудови або ідентифікувати партнера злиття, а IHC є лише напівкількісним методом. Крім того, ІГХ має обмежену чутливість для виявлення певних перебудов, включно зі злиттями за участю гена NRG1. Полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією (RT-PCR) має високу чутливість, однак потребує специфічних праймерів. Загалом, моногенні аналізи є діагностичними інструментами для виявлення конкретних перебудов, але вони непридатні для пошуку нових (раніше не описаних) злиттів генів чи скринінгу пацієнтів без типових маркерів. Нині триває розробка нових методів експрес-діагностики^[3].

Методи NGS передбачають фрагментацію ДНК на короткі ділянки, які паралельно аналізуються в мільйонах хімічних реакцій і фіксуються як короткі нуклеотидні послідовності — зчитування. Потім біоінформатичні алгоритми збирають їх у довші суміжні послідовності (контиги), аналізують їхню кількість у різних ділянках геному або виявляють ймовірні перебудови. Для детекції злитих генів використовують і повногеномне секвенування, але цей метод має значно вищу вартість аналізу кожного зразка^[1].

Для секвенування транскриптому (RNA-Seq) використовують бібліотеки комплементарної ДНК (кДНК)^[1].

Медичне значення

Дослідження хронічного мієлолейкозу у 1960 році вперше виявило злиті гени у пухлинних клітинах^[1]. Згодом було з'ясовано, що злитий ген BCR::ABL1 кодує конститутивно активну форму ABL-кінази, наявну при деяких видах лейкемій^[2]. Ідентифікація іншого злитого гена (PML::RARA) при гострому промієлоцитарному лейкозі стала підґрунтям для ефективної таргетної терапії на основі третиноїну, а злитий білок RUNX1::ETO, як виявилося, характеризує субтип гострого мієлоїдного лейкозу із тривалішою медіаною виживаності^[1].

Серед солідних пухлин злиття генів виявлено при різних патологіях: SS18::SSX при синовіальній саркомі, EML4::ALK при недрібноклітинному раку легень, FGFR3::TACC3 при гліобластомі. При міксоїдній ліпосаркомі злиття FUS::DDIT3 та EWSR1::DDIT3 є патогномонічними^[1].

Деякі види раку асоціюються з кількома генами злиття, які є взаємовиключними. Зокрема, злиття за участю генів родини транскрипційних факторів ETS трапляються приблизно у 50% всіх випадків раку передміхурової залози^[3]. Найпоширенішими з них є злиття андроген-регульованого гена TMPRSS2 з ERG та злиття TMPRSS2::ETV1, проте вони майже ніколи не співіснують в одній пухлині^[1].

Див. також

Примітки

↑ ^а ^б ^в ^г ^д ^е ^ж ^и ^к Annala, M. J.; Parker, B. C.; Zhang, W.; Nykter, M. (2013). Fusion genes and their discovery using high throughput sequencing. Cancer Letters (англ.). 340 (2): 192—200. doi:10.1016/j.canlet.2013.01.011. PMC 3675181. PMID 23376639.
↑ ^а ^б NCI Dictionary of Cancer Terms: fusion gene (англ.). National Cancer Institute.
↑ ^а ^б ^в Liu, S. V.; Nagasaka, M.; Atz, J.; Solca, F.; Müllauer, L. (2025). Oncogenic gene fusions in cancer: from biology to therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (англ.). 10 (1): 111. doi:10.1038/s41392-025-02161-7.

[Annala-2013-1] а ^б ^в ^г ^д ^е ^ж ^и ^к Annala, M. J.; Parker, B. C.; Zhang, W.; Nykter, M. (2013). Fusion genes and their discovery using high throughput sequencing. Cancer Letters (англ.). 340 (2): 192—200. doi:10.1016/j.canlet.2013.01.011. PMC 3675181. PMID 23376639.

[NCI-fusion-2] а ^б NCI Dictionary of Cancer Terms: fusion gene (англ.). National Cancer Institute.

[Liu2025-3] а ^б ^в Liu, S. V.; Nagasaka, M.; Atz, J.; Solca, F.; Müllauer, L. (2025). Oncogenic gene fusions in cancer: from biology to therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (англ.). 10 (1): 111. doi:10.1038/s41392-025-02161-7.

[1]

[2]

[3]