Фероптоз

Фероптоз (англ. ferroptosis) — це регульована форма некротичної клітинної смерті, що характеризується залізозалежним накопиченням ліпідних гідропероксидів до летального рівня. Відкриття цього типу загибелі клітин у 2012 році^[1] суттєво розширило класифікацію програмованої клітинної смерті, оскільки фероптоз морфологічно, біохімічно та генетично відрізняється від апоптозу, некрозу, піроптозу та аутофагії. Ключовими ознаками фероптозу є зморщування мітохондрій з підвищенням щільності їхньої мембрани, відсутність типових апоптотичних змін (фрагментація ядра, утворення апоптозних тілець) та виражена ліпопероксидація поліненасичених жирних кислот у складі фосфоліпідів.^[2]

Термін «фероптоз» було вперше запропоновано в 2012 році групою під керівництвом Брента Стоквелла у роботі, присвяченій пошуку нових сполук, що викликають загибель клітин, резистентних до класичних інгібіторів апоптозу.^[1] Автори ідентифікували невелику молекулу ерастин, яка індукує смерть клітин лінії RAS-трансформованих фібробластів, причому цей ефект не блокувався інгібіторами каспаз, а натомість пригнічувався хелаторами заліза (дефероксамін) та антиоксидантами, зокрема α-токоферолом. Подальші дослідження показали, що ерастин та подібна сполука RSL3 діють через різні мішені: ерастин блокує цистин-глутаматний антипортер системи xCT, тоді як RSL3 безпосередньо інгібує глутатіонпероксидазу-4 (GPX4).^[3][4] Ці відкриття заклали основу для розуміння молекулярних механізмів фероптозу та його відмінностей від інших форм смерті.

Центральною подією фероптозу є окислювальна деградація фосфоліпідів, що містять поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК), зокрема арахідонову та адренову кислоти. Цей процес відбувається за участю катіонів заліза (Fe²⁺) у реакціях Фентона, які генерують високореактивні гідроксильні радикали, здатні ініціювати вільнорадикальне ланцюгове окиснення ліпідів.^[5] Основною захисною системою проти цього є глутатіонпероксидаза-4 (GPX4) — єдиний фермент, здатний ефективно відновлювати ліпідні гідропероксиди до відповідних спиртів за рахунок глутатіону (GSH).^[6] Інактивація GPX4 (генетична або фармакологічна) або виснаження її кофактора GSH (через блокування синтезу цистеїну або надходження цистину) неминуче призводить до накопичення ліпідних гідропероксидів і запуску фероптозу.

Ключову роль у чутливості до фероптозу відіграє ацил-КоА-синтетаза довголанцюгових жирних кислот 4 (ACSL4), яка каталізує етерифікацію ПНЖК у фосфоліпіди мембран, роблячи їх субстратами для ліпоксигеназ (ALOX).^[7] Ліпоксигенази, особливо ALOX15 і ALOX12, безпосередньо беруть участь у пероксидації ПНЖК у складі фосфатидилетаноламіну, що є критичним етапом для поширення окиснювального пошкодження.^[8] Також доведено, що процес фероптозу може бути посилений активністю НАДФН-оксидаз (NOX) та мітохондріальним електронним транспортом, хоча ці механізми є вторинними порівняно з дисрегуляцією системи GSH-GPX4.^[9][10]

Регуляція фероптозу є багаторівневою і включає транскрипційні, посттрансляційні та метаболічні механізми. Центральний негативний регулятор — GPX4, чия експресія контролюється фактором транскрипції NRF2 (ядерний фактор еритроїдний 2-пов'язаний фактор 2), який також активує ферменти синтезу GSH та транспортери глюкози.^[11] Інший важливий механізм захисту пов'язаний з системою xCT, що складається з субодиниць SLC7A11 і SLC3A2; її блокування (зокрема ерастином) різко знижує внутрішньоклітинний рівень цистеїну та GSH.^[12] Нещодавно було ідентифіковано додаткові незалежні від GPX4 механізми, такі як фероптозний супресорний білок 1 (FSP1, раніше відомий як AIFM2) — мітохондріальна оксидоредуктаза, яка використовує кофермент Q₁₀ для уникнення ліпопероксидації, що особливо важливо при дефіциті GPX4.^[13] Також описано роль GTP-циклогидролази 1 (GCH1) у синтезі тетрагідробіоптерину, який діє як потужний антиоксидант ліпідів.^[14]

Фероптоз бере участь у широкому спектрі фізіологічних та патологічних процесів. У нормі він може виконувати захисну функцію, зокрема в елімінації клітин з порушеним редокс-балансом або в процесах органогенезу. Однак патологічно фероптоз асоційований з численними захворюваннями:

• Нейродегенеративні розлади: накопичення катіонів заліза та ліпопероксидів спостерігається при хворобах Альцгеймера, Паркінсона, Гентінгтона, а також при бічному аміотрофічному склерозі. Специфічні маркери фероптозу виявлені в уражених ділянках мозку пацієнтів, а генетична абляція GPX4 у нейронах мишей спричиняє фероптотичну дегенерацію.^[15][16]
• Ішемічно-реперфузійне пошкодження: у моделях інфаркту міокарда, інсульту та гострого пошкодження нирок доведено, що фероптоз є основним механізмом загибелі клітин після відновлення кровотоку. Застосування феростатину-1 (специфічного інгібітора фероптозу) зменшує розмір інфаркту та покращує функціональне відновлення.^[17]
• Злоякісні пухлини: деякі ракові клітини (особливо з мутаціями RAS) виявляють високу чутливість до індукторів фероптозу, що робить його перспективною мішенню для антиракової терапії. Водночас фероптозна резистентність часто спостерігається в клітинах метастатичних та рецидивуючих пухлин, що пов'язано з підвищенням рівня GPX4, NRF2 або FSP1.^[18][19]

Ідентифікація фероптозу потребує комбінації кількох підходів:

1. Морфологічний аналіз (електронна мікроскопія) — виявляє зменшені мітохондрії з конденсованою мембраною та зникнення крист.
2. Біохімічні маркери — вимірювання рівня малонового діальдегіду (MDA) та 4-гідрокси-2-ноненалю (4-HNE) як продуктів ліпопероксидації; оцінка співвідношення GSH/GSSG.
3. Флуоресцентні зонди — C11-BODIPY 581/591 для прямого вимірювання окиснення ліпідів у живих клітинах.
4. Генетичні маркери — зниження експресії SLC7A11, GPX4, підвищення експресії ACSL4, а також активація транскрипційної відповіді NRF2.^[20]

Модуляція фероптозу розглядається як стратегія лікування захворювань з різною етіологією. Для інгібування патологічного фероптозу запропоновано кілька класів сполук:

• Інгібітори ліпопероксидації (феростатини, ліпрокстатини);^[21]

• Хелатори заліза (дефероксамін, деферасірокс);
• Вітамінні антиоксиданти (α-токоферол).

Для індукції фероптозу в онкології вивчаються:

• Інгібітори системи xCT (ерастин, сульфасалазин);
• Інгібітори GPX4 (RSL3, ML162, FIN56);^[22]
• Сполуки, що виснажують GSH (бутіонінсульфоксимін).

Незважаючи на значний прогрес, більшість цих агентів перебувають на доклінічній стадії, а основною проблемою залишається селективність впливу на патологічні тканини без пошкодження здорових клітин.^[23]

• Біохімія старіння
• Апоптоз
• Некроз
• Піроптоз
• Окисний стрес
• Глутатіонпероксидаза-4

1. ↑ ^{а б} Dixon, Scott J.; Lemberg, Kathryn M.; Lamprecht, Michael R.; Skouta, Rachid; Zaitsev, Eleina M.; Gleason, Caroline E.; Patel, Darpan N.; Bauer, Andras J.; Cantley, Alexandra M. (2012–05). Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death. Cell (англ.). 149 (5): 1060—1072. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. PMC 3367386. PMID 22632970. {{cite journal}}: символ нерозривного пробілу в |first2= на позиції 8 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first3= на позиції 8 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first5= на позиції 7 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first6= на позиції 9 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first7= на позиції 7 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first8= на позиції 7 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first9= на позиції 10 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first= на позиції 6 (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
2. ↑ Stockwell, Brent R.; Friedmann Angeli, José Pedro; Bayir, Hülya; Bush, Ashley I.; Conrad, Marcus; Dixon, Scott J.; Fulda, Simone; Gascón, Sergio; Hatzios, Stavroula K. (2017–10). Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell (англ.). 171 (2): 273—285. doi:10.1016/j.cell.2017.09.021.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
3. ↑ Yang, Wan Seok; SriRamaratnam, Rohitha; Welsch, Matthew E.; Shimada, Kenichi; Skouta, Rachid; Viswanathan, Vasanthi S.; Cheah, Jaime H.; Clemons, Paul A.; Shamji, Alykhan F. (2014–01). Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4. Cell (англ.). 156 (1—2): 317—331. doi:10.1016/j.cell.2013.12.010. PMC 4076414. PMID 24439385. {{cite journal}}: символ нерозривного пробілу в |first3= на позиції 8 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first6= на позиції 9 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first7= на позиції 6 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first8= на позиції 5 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first9= на позиції 8 (довідка); символ нерозривного пробілу в |first= на позиції 4 (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
4. ↑ Angeli, Jose Pedro Friedmann; Shah, Ron; Pratt, Derek A.; Conrad, Marcus (2017–05). Ferroptosis Inhibition: Mechanisms and Opportunities. Trends in Pharmacological Sciences. 38 (5): 489—498. doi:10.1016/j.tips.2017.02.005. ISSN 0165-6147.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
5. ↑ Seibt, Tobias M.; Proneth, Bettina; Conrad, Marcus (2019–03). Role of GPX4 in ferroptosis and its pharmacological implication. Free Radical Biology and Medicine (англ.). 133: 144—152. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.014.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
6. ↑ Chen, Xin; Li, Jingbo; Kang, Rui; Klionsky, Daniel J.; Tang, Daolin (2 вересня 2021). Ferroptosis: machinery and regulation. Autophagy (англ.). 17 (9): 2054—2081. doi:10.1080/15548627.2020.1810918. ISSN 1554-8627.
7. ↑ Doll, Sebastian; Proneth, Bettina; Tyurina, Yulia Y; Panzilius, Elena; Kobayashi, Sho; Ingold, Irina; Irmler, Martin; Beckers, Johannes; Aichler, Michaela (14 листопада 2016). ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nature Chemical Biology. 13 (1): 91—98. doi:10.1038/nchembio.2239. ISSN 1552-4450.
8. ↑ Bogdan, Alexander R.; Miyazawa, Masaki; Hashimoto, Kazunori; Tsuji, Yoshiaki (2016–03). Regulators of Iron Homeostasis: New Players in Metabolism, Cell Death, and Disease. Trends in Biochemical Sciences. 41 (3): 274—286. doi:10.1016/j.tibs.2015.11.012. ISSN 0968-0004.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
9. ↑ Dixon, Scott J; Patel, Darpan N; Welsch, Matthew; Skouta, Rachid; Lee, Eric D; Hayano, Miki; Thomas, Ajit G; Gleason, Caroline E; Tatonetti, Nicholas P (20 травня 2014). Pharmacological inhibition of cystine–glutamate exchange induces endoplasmic reticulum stress and ferroptosis. eLife. 3. doi:10.7554/elife.02523. ISSN 2050-084X.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
10. ↑ Jiang, Xuejun; Stockwell, Brent R.; Conrad, Marcus (25 січня 2021). Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 22 (4): 266—282. doi:10.1038/s41580-020-00324-8. ISSN 1471-0072.
11. ↑ Wang, Zhe (2025). Overview of regulatory mechanisms of NRF2 signal pathways in ferroptosis and tumor progression. Ferroptosis and Oxidative Stress. doi:10.70401/fos.2026.0019.
12. ↑ Friedmann Angeli, Jose Pedro; Schneider, Manuela; Proneth, Bettina; Tyurina, Yulia Y.; Tyurin, Vladimir A.; Hammond, Victoria J.; Herbach, Nadja; Aichler, Michaela; Walch, Axel (17 листопада 2014). Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. Nature Cell Biology. 16 (12): 1180—1191. doi:10.1038/ncb3064. ISSN 1465-7392.
13. ↑ Liu, Hu; Xue, Hui; Guo, Qian; Xue, Xutong; Yang, Lixue; Zhao, Kaijun; Liu, Yu'e (2025–06). Ferroptosis meets inflammation: A new frontier in cancer therapy. Cancer Letters. 620: 217696. doi:10.1016/j.canlet.2025.217696. ISSN 0304-3835.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
14. ↑ Do Van, Bruce; Gouel, Flore; Jonneaux, Aurélie; Timmerman, Kelly; Gelé, Patrick; Pétrault, Maud; Bastide, Michèle; Laloux, Charlotte; Moreau, Caroline (2016–10). Ferroptosis, a newly characterized form of cell death in Parkinson's disease that is regulated by PKC. Neurobiology of Disease. 94: 169—178. doi:10.1016/j.nbd.2016.05.011. ISSN 0969-9961.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
15. ↑ Li, Xiaohu; Wang, Huimeng; Ma, Hongxuan; Sun, Jiajia; Luo, Yongsheng; Qin, Minghui; Zhang, Hao; Li, Jinfeng (23 травня 2026). USAG-1 aggravates renal ischemia‒reperfusion injury via promoting GPX4 degradation-induced ferroptosis. Cell Death & Disease. doi:10.1038/s41419-026-08904-w. ISSN 2041-4889.
16. ↑ Yang, Wan Seok; Kim, Katherine J.; Gaschler, Michael M.; Patel, Milesh; Shchepinov, Mikhail S.; Stockwell, Brent R. (9 серпня 2016). Peroxidation of polyunsaturated fatty acids by lipoxygenases drives ferroptosis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (34). doi:10.1073/pnas.1603244113. ISSN 0027-8424.
17. ↑ Zhu, Shan; Zhang, Qiuhong; Sun, Xiaofan; Zeh, Herbert J.; Lotze, Michael T.; Kang, Rui; Tang, Daolin (31 березня 2023). Data from HSPA5 Regulates Ferroptotic Cell Death in Cancer Cells. doi.org. Процитовано 12 липня 2026.
18. ↑ Linkermann, Andreas; Skouta, Rachid; Himmerkus, Nina; Mulay, Shrikant R.; Dewitz, Christin; De Zen, Federica; Prokai, Agnes; Zuchtriegel, Gabriele; Krombach, Fritz (25 листопада 2014). Synchronized renal tubular cell death involves ferroptosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (47): 16836—16841. doi:10.1073/pnas.1415518111. ISSN 1091-6490. PMC 4250130. PMID 25385600.
19. ↑ Miotto, Giovanni; Rossetto, Monica; Di Paolo, Maria Luisa; Orian, Laura; Venerando, Rina; Roveri, Antonella; Vučković, Ana-Marija; Bosello Travain, Valentina; Zaccarin, Mattia (2020–01). Insight into the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1. Redox Biology (англ.). 28: 101328. doi:10.1016/j.redox.2019.101328. PMC 6812032. PMID 31574461.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
20. ↑ Zilka, Omkar; Shah, Ron; Li, Bo; Friedmann Angeli, José Pedro; Griesser, Markus; Conrad, Marcus; Pratt, Derek A. (22 березня 2017). On the Mechanism of Cytoprotection by Ferrostatin-1 and Liproxstatin-1 and the Role of Lipid Peroxidation in Ferroptotic Cell Death. ACS Central Science (англ.). 3 (3): 232—243. doi:10.1021/acscentsci.7b00028. ISSN 2374-7943. PMC 5364454. PMID 28386601.
21. ↑ Shimada, Kenichi; Skouta, Rachid; Kaplan, Anna; Yang, Wan Seok; Hayano, Miki; Dixon, Scott J; Brown, Lewis M; Valenzuela, Carlos A; Wolpaw, Adam J (2016–07). Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis. Nature Chemical Biology (англ.). 12 (7): 497—503. doi:10.1038/nchembio.2079. ISSN 1552-4450.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
22. ↑ Cao, Jennifer Yinuo; Dixon, Scott J. (2016–06). Mechanisms of ferroptosis. Cellular and Molecular Life Sciences (англ.). 73 (11—12): 2195—2209. doi:10.1007/s00018-016-2194-1. ISSN 1420-682X. PMC 4887533. PMID 27048822.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
23. ↑ Wu, Xiaoguang; Li, Yi; Zhang, Shuchen; Zhou, Xiang (2021). Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease. Theranostics (англ.). 11 (7): 3052—3059. doi:10.7150/thno.54113. ISSN 1838-7640.