YaChudo

Сенолітик

Переглядів: 0. Оновлено 29.10.2026.

Сенолітик (від слів senescence — старіння, та -lytic — «руйнівний») належить до класу малих молекул, що досліджується, щоб визначити, чи можуть вони вибірково викликати загибель клітин що старіють і покращувати здоров'я людей.[1] Мета цього дослідження полягає в тому, щоб виявити або розробити агенти для затримки, запобігання, пом'якшення або зворотного розвитку захворювань, пов'язаних із віком.[2][3] Пов'язане поняття «сеностатик», означає пригнічення старіння.

Дослідження

Можливі сенолітичні агенти знаходяться на стадії попередніх досліджень, у тому числі деякі знаходяться на ранній стадії випробувань на людях.[4][5]  Більшість потенційних сенолітичних сполук є перепрофільованими протираковими молекулами, такими як хіміотерапевтичний препарат дазатиніб та експериментальна мала молекула навітоклакс.[6][7]

Було виявлено, що поверхневий рецептор активатора плазміногену розчинної урокінази сильно експресується на старіючих клітинах, що спонукало дослідників використовувати Т-клітини рецептора химерного антигену для усунення старіючих клітин у мишей.[8][9]

Відповідно до відгуків, вважається, що сенолітики можна вводити з перервами, але таке введення настільки ж ефективні, як і безперервне. Це може бути перевагою сенолітичних препаратів і зменшити побічні ефекти, наприклад, уникнути потенційних нецільових ефектів.[4][10][11][12]

Нещодавно штучний інтелект був використаний для відкриття нових сенолітиків, що призвело до ідентифікації структурно відмінних сенолітичних сполук із більш сприятливими медичними хімічними властивостями, ніж попередні кандидати на сенолітики.[13]

Сенолітичні кандидати

Гіпотетичні кандидати на сенолітики на основі досліджень на ранніх стадіях
Ліки/
мішень 		Опис Випробування як сенолітика були проведені у…
клітинній лінії людини in vitro моделі мишей моделі ксенотрансплантата I фаза випробувань II фаза випробувань III фаза випробувань
Пептиди, споріднені з FOXO4[11][14][10][4] Зв'язування FOXO4 з білком p53 утримує його в ядрі, що перешкоджає його взаємодії з мітохондріями у цитозолі, де він би активував каспази, призводячи до апоптозу (програмованої загибелі клітин).[15] Натомість утримання p53 у ядрі за допомогою FOXO4 сприяє клітинному старінню.[15] Пептид, який зв'язується з FOXO4, порушує взаємодію p53-FOXO4, вивільняючи p53 у цитозоль і запускаючи загибель клітин.[15] Так[15] Так[15]
Інгібітори BCL2 Інгібітори різних членів родини bcl2 антиапоптичних білків.[11][16][17] Дослідження культур клітин старіючих ендотеліальних клітин пупкової вени людини показали, що як фізетин, так і кверцетин індукують апоптоз шляхом інгібування антиапоптичного білка Bcl-xL (члена родини bcl2).[4]
Інгібітори Src Інгібітори тирозинкінази Src: дазатиніб[18] — див. «Комбінація дазатинібу та кверцетину» нижче.[18]
Інгібітори USP7 Інгібітори USP7 (убиквітин-специфічної протеази 7)[14] Так[19] Так[19]
Дазатиніб і кверцетин (D+Q) Комбінація дазатинібу та кверцетину[17][16][12][11] Так Так Так[20][21]
Фізетин[11][16][10][4] Так[22] Так[22]
Навітоклакс[11][4] Ксенотрансплантат Так[23]
Піперлонгумін[16][10][4] Так[24]
Азитроміцин та рокситроміцин Так[25]
SSK1 Сенолітичний про-препарат, вибірково знищує старіючі клітини (Senescence-specific killing compound 1): проліки гемцитабіну (цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб), що активуються лізосомальною β-галактозидазою (загальним маркером старіння).[26] Так[26]
Нокаут BIRC5 Нокаут гена BIRC5 за допомогою Crispr/Cas9. Технологію Crispr/Cas9 використовують для запуску апоптозу стосовно певної послідовності генів, наприклад, послідовностей онкогенів або маркерів пошкоджень.[27] Так[27]
Інгібітори GLS1 Націлені на фермент глутаміназу 1 ниркового типу (GLS1). Старіючі клітини мають низький рН через високий вміст лізосом і витік лізосомальних мембран. Цей низький рН є основою фарбування старіючих клітин на β-галактозидазу, пов'язану зі старінням (SA-β-gal). Щоб нейтралізувати свій низький рН, старіючі клітини продукують високі рівні GLS1; інгібування активності цього ферменту піддає старіючі клітини надмірно сильній внутрішній кислотності, що призводить до загибелі клітин.[28] Так[28]
Вакцина проти GPNMB Глікопротеїн B неметастатичної меланоми (GPNMB). Білок, що збагачує старіючі клітини, досліджується як молекулярна мішень для сенолітичної вакцини у мишей.[29] Так[29]
Серцеві глікозиди[11][10] Так[30][31][32] Ксенотрансплантат Так[31]
25-гідроксихолестерол (25HC)[33] 25-гідроксихолестерол націлений на CRYAB у багатьох типах клітин людини та миші. Так[33] Так[33]
Проціанідин C1 Так[34]
EF-24[16][10] Так
Інгібітори HSP90[35]

Сеноморфіки

Сенолітики усувають старіючі клітини, тоді як сеноморфіки – з такими кандидатами, як апігенін, рапаміцин і рапалог еверолімус – модулюють властивості старіючих клітин, не знищуючи їх, пригнічуючи фенотипи старіння, включаючи SASP.[11][10]

Див. також

Примітки

  1. ↑ Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (Грудень 2015). Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nature Medicine. 21 (12): 1424—1435. doi:10.1038/nm.4000. PMC 4748967. PMID 26646499.
  2. ↑ Kirkland JL, Tchkonia T (Серпень 2015). Clinical strategies and animal models for developing senolytic agents. Experimental Gerontology. 68: 19—25. doi:10.1016/j.exger.2014.10.012. PMC 4412760. PMID 25446976.
  3. ↑ van Deursen JM (Травень 2019). Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 364 (6441): 636—637. Bibcode:2019Sci...364..636V. doi:10.1126/science.aaw1299. PMC 6816502. PMID 31097655.
  4. ↑ а б в г д е ж Kirkland JL, Tchkonia T (Листопад 2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine. 288 (5): 518—536. doi:10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID 32686219.
  5. ↑ Baumann K (Вересень 2018). Rejuvenating senolytics. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 19 (9): 543. doi:10.1038/s41580-018-0047-5. PMID 30054558.
  6. ↑ Blagosklonny MV (Грудень 2013). Selective anti-cancer agents as anti-aging drugs. Cancer Biology & Therapy. 14 (12): 1092—1097. doi:10.4161/cbt.27350. PMC 3912031. PMID 24345884.
  7. ↑ Slack C, Alic N, Partridge L (6 січня 2016). Could cancer drugs provide ammunition against aging?. Cell Cycle. 15 (2): 153—155. doi:10.1080/15384101.2015.1118905. PMC 4825846. PMID 26587873.
  8. ↑ Wagner V, Gil J (2020). T Cells Engineered to Target Senescence. Nature. 583 (7814): 37—38. Bibcode:2020Natur.583...37W. doi:10.1038/d41586-020-01759-x. PMID 32601490.
  9. ↑ Amor C, Feucht J, Lowe SW (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature. 583 (7814): 127—132. doi:10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560. PMID 32555459.
  10. ↑ а б в г д е ж Robbins, Paul D.; Jurk, Diana; Khosla, Sundeep; Kirkland, James L.; LeBrasseur, Nathan K.; Miller, Jordan D.; Passos, João F.; Pignolo, Robert J.; Tchkonia, Tamar (6 січня 2021). Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 61 (1): 779—803. doi:10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018. ISSN 0362-1642. PMC 7790861. PMID 32997601.
  11. ↑ а б в г д е ж и Di Micco, Raffaella; Krizhanovsky, Valery; Baker, Darren; d’Adda di Fagagna, Fabrizio (Лютий 2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology (англ.). 22 (2): 75—95. doi:10.1038/s41580-020-00314-w. ISSN 1471-0080. PMC 8344376. PMID 33328614.
  12. ↑ а б Palmer AK, Gustafson B, Kirkland JL, Smith U (Жовтень 2019). Cellular senescence: at the nexus between ageing and diabetes. Diabetologia. 62 (10): 1835—1841. doi:10.1007/s00125-019-4934-x. PMC 6731336. PMID 31451866.
  13. ↑ Wong, Felix; Omori, Satotaka; Donghia, Nina M.; Zheng, Erica J.; Collins, James J. (4 травня 2023). Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks. Nature Aging (англ.): 1—17. doi:10.1038/s43587-023-00415-z. ISSN 2662-8465.
  14. ↑ а б Ge, Mingxia; Hu, Li; Ao, Hongshun; Zi, Meiting; Kong, Qingpeng; He, Yonghan (1 квітня 2021). Senolytic targets and new strategies for clearing senescent cells. Mechanisms of Ageing and Development (англ.). 195: 111468. doi:10.1016/j.mad.2021.111468. ISSN 0047-6374. PMID 33741395.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
  15. ↑ а б в г д Baar MP, Brandt RM, Putavet DA, Klein JD, Derks KW, Bourgeois BR, Stryeck S, Rijksen Y, van Willigenburg H, Feijtel DA, van der Pluijm I, Essers J, van Cappellen WA, van IJcken WF, Houtsmuller AB, Pothof J, de Bruin RW, Madl T, Hoeijmakers JH, Campisi J, de Keizer PL (Березень 2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. 169 (1): 132–147.e16. doi:10.1016/j.cell.2017.02.031. PMC 5556182. PMID 28340339.
  16. ↑ а б в г д Li, Wen; Qin, Lin; Feng, Rennan; Hu, Guangrong; Sun, Hui; He, Yonghan; Zhang, Rongping (1 липня 2019). Emerging senolytic agents derived from natural products. Mechanisms of Ageing and Development (англ.). 181: 1—6. doi:10.1016/j.mad.2019.05.001. ISSN 0047-6374. PMID 31077707.
  17. ↑ а б Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M (Червень 2018). Hallmarks of Cellular Senescence (PDF). Trends in Cell Biology. 28 (6): 436—453. doi:10.1016/j.tcb.2018.02.001. PMID 29477613.
  18. ↑ а б Rivera-Torres J, San José E (2019). Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential. Frontiers in Pharmacology. 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011. PMC 6759511. PMID 31619990.
  19. ↑ а б He Y, Li W, Lv D, Zhang X, Zhang X, Ortiz YT, Budamagunta V, Campisi J, Zheng G, Zhou D (Березень 2020). Inhibition of USP7 activity selectively eliminates senescent cells in part via restoration of p53 activity. Aging Cell. 19 (3): e13117. doi:10.1111/acel.13117. PMC 7059172. PMID 32064756.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
  20. ↑ Hickson LJ, Langhi Prata LG, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, Herrmann SM, Jensen MD, Jia Q, Jordan KL, Kellogg TA, Khosla S, Koerber DM, Lagnado AB, Lawson DK, LeBrasseur NK, Lerman LO, McDonald KM, McKenzie TJ, Passos JF, Pignolo RJ, Pirtskhalava T, Saadiq IM, Schaefer KK, Textor SC, Victorelli SG, Volkman TL, Xue A, Wentworth MA, Wissler Gerdes EO, Zhu Y, Tchkonia T, Kirkland JL (Вересень 2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 47: 446—456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069. PMC 6796530. PMID 31542391.
  21. ↑ Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK, Prata L, Masternak MM, Kritchevsky SB, Musi N, Kirkland JL (Лютий 2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 40: 554—563. doi:10.1016/j.ebiom.2018.12.052. PMC 6412088. PMID 30616998.
  22. ↑ а б Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ (Жовтень 2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 36: 18—28. doi:10.1016/j.ebiom.2018.09.015. PMC 6197652. PMID 30279143.
  23. ↑ Shoemaker AR, Mitten MJ, Adickes J, Ackler S, Refici M, Ferguson D, Oleksijew A, O'Connor JM, Wang B, Frost DJ, Bauch J, Marsh K, Tahir SK, Yang X, Tse C, Fesik SW, Rosenberg SH, Elmore SW (Червень 2008). Activity of the Bcl-2 family inhibitor ABT-263 in a panel of small cell lung cancer xenograft models. Clinical Cancer Research. 14 (11): 3268—3277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4622. PMID 18519752.
  24. ↑ Wang Y, Chang J, Liu X, Zhang X, Zhang S, Zhang X, Zhou D, Zheng G (Листопад 2016). Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging. 8 (11): 2915—2926. doi:10.18632/aging.101100. PMC 5191878. PMID 27913811.
  25. ↑ Ozsvari B, Nuttall JR, Sotgia F, Lisanti MP (Листопад 2018). Azithromycin and Roxithromycin define a new family of "senolytic" drugs that target senescent human fibroblasts. Aging. 10 (11): 3294—3307. doi:10.18632/aging.101633. PMC 6286845. PMID 30428454.
  26. ↑ а б Cai Y, Zhou H, Zhu Y, Sun Q, Ji Y, Xue A, Wang Y, Chen W, Yu X, Wang L, Chen H, Li C, Luo T, Deng H (Липень 2020). Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice. Cell Research. 30 (7): 574—589. doi:10.1038/s41422-020-0314-9. PMC 7184167. PMID 32341413.
  27. ↑ а б Narimani M, Sharifi M, Jalili A (27 листопада 2019). Knockout Of BIRC5 Gene By CRISPR/Cas9 Induces Apoptosis And Inhibits Cell Proliferation In Leukemic Cell Lines, HL60 And KG1. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy. 9: 53—61. doi:10.2147/BLCTT.S230383. PMC 6885567. PMID 31819702.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  28. ↑ а б Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang TW, Sugiura Y, Matsumoto M, Suzuki N, Kumamoto S, Yamaguchi K, Hatakeyama S, Takami T, Yamaguchi R, Shimizu E, Ikeda K, Okahashi N, Mikawa R, Suematsu M, Arita M, Sugimoto M, Nakayama KI, Furukawa Y, Imoto S, Nakanishi M (Січень 2021). Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 371 (6526): 265—270. Bibcode:2021Sci...371..265J. doi:10.1126/science.abb5916. ISSN 0036-8075. PMID 33446552.
  29. ↑ а б Suda, Masayoshi; Shimizu, Ippei; Katsuumi, Goro; Yoshida, Yohko; Hayashi, Yuka; Ikegami, Ryutaro; Matsumoto, Naomi; Yoshida, Yutaka; Mikawa, Ryuta (Грудень 2021). Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nature Aging (англ.). 1 (12): 1117—1126. doi:10.1038/s43587-021-00151-2. ISSN 2662-8465.
  30. ↑ L'Hôte V, Courbeyrette R, Pinna G, Cintrat JC, Le Pavec G, Delaunay-Moisan A, Mann C, Thuret JY (Вересень 2021). Ouabain and chloroquine trigger senolysis of BRAF-V600E-induced senescent cells by targeting autophagy. Aging Cell. 20 (9): e13447. doi:10.1111/acel.13447. PMC 8564827. PMID 34355491.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
  31. ↑ а б Triana-Martínez F, Picallos-Rabina P, Da Silva-Álvarez S, Pietrocola F, Llanos S, Rodilla V, Soprano E, Pedrosa P, Ferreirós A, Barradas M, Hernández-González F, Lalinde M, Prats N, Bernadó C, González P, Gómez M, Ikonomopoulou MP, Fernández-Marcos PJ, García-Caballero T, Del Pino P, Arribas J, Vidal A, González-Barcia M, Serrano M, Loza MI, Domínguez E, Collado M (Жовтень 2019). Identification and characterization of Cardiac Glycosides as senolytic compounds. Nature Communications. 10 (1): 4731. Bibcode:2019NatCo..10.4731T. doi:10.1038/s41467-019-12888-x. PMC 6803708. PMID 31636264.
  32. ↑ Guerrero A, Herranz N, Sun B, Wagner V, Gallage S, Guiho R, Wolter K, Pombo J, Irvine EE, Innes AJ, Birch J, Glegola J, Manshaei S, Heide D, Dharmalingam G, Harbig J, Olona A, Behmoaras J, Dauch D, Uren AG, Zender L, Vernia S, Martínez-Barbera JP, Heikenwalder M, Withers DJ, Gil J (Листопад 2019). Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics. Nature Metabolism. 1 (11): 1074—1088. doi:10.1038/s42255-019-0122-z. PMC 6887543. PMID 31799499.
  33. ↑ а б в Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, Melov S (Лютий 2022). Senolysis induced by 25-hydroxycholesterol targets CRYAB in multiple cell types. iScience. 25 (2): 103848. doi:10.1016/j.isci.2022.103848. PMC 8851282. PMID 35198901.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
  34. ↑ Xu, Qixia; Fu, Qiang; Li, Zi; Liu, Hanxin; Wang, Ying; Lin, Xu; He, Ruikun; Zhang, Xuguang; Ju, Zhenyu; Campisi, Judith; Kirkland, James L.; Sun, Yu (Грудень 2021). The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nature Metabolism (англ.). 3 (12): 1706—1726. doi:10.1038/s42255-021-00491-8. ISSN 2522-5812. PMC 8688144. PMID 34873338.
  35. ↑ Fuhrmann-Stroissnigg, Heike; Niedernhofer, Laura J.; Robbins, Paul D. (3 травня 2018). Hsp90 inhibitors as senolytic drugs to extend healthy aging. Cell Cycle. Informa UK Limited. 17 (9): 1048—1055. doi:10.1080/15384101.2018.1475828. ISSN 1538-4101. PMC 6110594. PMID 29886783.

Посилання

Джерело: стаття у Вікіпедії та історія редагувань (автори).