YaChudo

Тіболон

Переглядів: 0. Оновлено 24.10.2026.

Тіболон
Систематична назва (IUPAC)
(7R,8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-7,13-dimethyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Ідентифікатори
Номер CAS 5630-53-5
Код ATC G03CX01
PubChem 444008
DrugBank DB09070
Хімічні дані
Формула C21H28O2 
Мол. маса 312,453 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність 92%[1]
Метаболізм гепатичний, ентеральний[2][3]
Період напіврозпаду 45 год.[3]
Виділення нирки (40%), фекалії (60%)[1]
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

D(AU)

Лег. статус

Prescription Only (S4) (AU) POM (UK)

Шляхи введення перорально[2]

Тіболон (англ. Tibolone), що продається під торговою маркою «Лівіал» — препарат, який використовується в менопаузальній гормональній терапії та лікуванні постменопаузального остеопорозу та ендометріозу.[2][4][5][6] Препарат застосовується самостійно, та не розробляється та не використовується в комбінації з іншими ліками.[7] Препарат застосовується перорально.[2]

Найчастішими побічними ефектами тіболону є гірсутизм та акне.[3] Тіболон є синтетичним стероїдом зі слабкою естрогенною, прогестогенною та андрогенною активністю, і тому є агоністом рецепторів естрогенів, прогестерону та андрогенів.[8][2][3][9] Він є проліками кількох метаболітів.[2][8][10] Естрогенні ефекти тіболону можуть демонструвати тканинну селективність у їх розподілі.[8][11][10][12]

Тіболон був розроблений у 1960-х роках, і запроваджений для медичного застосування у 1988 році.[13][14] Він широко продається по всьому світу[7][15], проте препарат недоступний у США.[7][15]

Медичне використання

Тіболон використовується для лікування симптомів менопаузи, таких як припливи крові та вагінальна атрофія, постменопаузального остеопорозу та ендометріозу.[2][16][6] Він має подібну або більшу ефективність порівняно зі старими препаратами для менопаузальної гормональної терапії, але має схожий профіль побічних ефектів.[17][18][19] Препарат також досліджували як можливий засіб для лікування жіночої сексуальної дисфункції.[20]

Тіболон зменшує припливи, запобігає втраті кісткової маси, покращує стан при вагінальній атрофії та урогенітальних симптомах (зокрема, вагінальній сухості, диспареунії), а також позитивно впливає на настрій та сексуальну функцію.[21][18][22] Препарат може мати більший вплив на лібідо, ніж стандартна менопаузальна гормональна терапія, що може бути пов'язано з його андрогенними ефектами.[18][22] При застосуванні препарату спостерігається низька частота вагінальних кровотеч та болю в грудях.[21]

Мережевий метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень 2015 року показав, що тіболон був пов'язаний зі значним зниженням ризику раку молочної залози (відносний ризики= 0,317). Зниження ризику було більшим, ніж спостерігалося з більшістю інгібіторів ароматази та селективних модуляторів естрогенових рецепторів, які були включені до аналізу.[23] Однак, як не парадоксально, інші дослідження виявили докази, що підтверджують підвищений ризик раку молочної залози при застосуванні тіболону.[24][25]

Доступні форми

Тіболон доступний у формі таблеток для перорального застосування по 2,5 мг. Зазвичай його застосовують один раз на день у дозі 1,25 або 2,5 мг.[26]

Побічні ефекти

У звіті Агентства з досліджень та якості охорони здоров'я міністерства охорони здоров'я та соціальних служб США за вересень 2009 року зазначено, що тамоксифен, ралоксифен та тіболон, що використовуються для зниження ризику раку молочної залози, значно зменшують виникнення інвазивного раку молочної залози у жінок середнього та старшого віку, але також збільшують ризик побічних ефектів.[27]

Тіболон нечасто може спричинювати андрогенні побічні ефекти, такі як акне та гірсутизм. Такі побічні ефекти спостерігаються у 3–6 % жінок, які отримували лікування препаратом.[3]

У 2016 році було опубліковано Кокранівський огляд короткострокових та довгострокових ефектів тіболону, включаючи його побічні ефекти. Можливі побічні ефекти тиболону включають незаплановані вагінальні кровотечі (коефіцієнт шансів= 2,79; захворюваність на 13–26 % вища, ніж у групі плацебо), підвищений ризик раку молочної залози у жінок з раком молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 1,5), та без раку молочної залози в анамнезі (коефіцієнт шансів= 0,52), підвищений ризик цереброваскулярних подій (інсультів) (коефіцієнт шансів= 1,74) та серцево-судинних подій (коефіцієнт шансів= 1,38), та підвищений ризик раку ендометрію (коефіцієнт шансів= 2,04). Однак більшість цих цифр базуються на доказах дуже низької якості.[28] У більшості досліджень тіболон пов'язують з підвищеним ризиком раку ендометрію.[29]

Фармакологія

Фармакодинаміка

Δ4-тіболон, один з активних метаболітів тіболону

Тіболон має складну фармакологію та слабку естрогенну, прогестогенну та андрогенну активність.[3][2][9] Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як агоністи естрогенових рецепторів.[2][9] Тіболон та його метаболіт δ4-тіболон діють як агоністи рецепторів прогестерону та андрогенів[30], тоді як 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, навпаки, діють як антагоністи цих рецепторів.[9] Порівняно з іншими прогестинами, тіболон, включаючи його метаболіти, був описаний як препарат, що має помірну функціональну антиестрогенну активність (тобто прогестогенну активність), помірну естрогенну активність, високу андрогенну активність та відсутність клінічно значущої глюкокортикоїдної, антиглюкокортикоїдної, мінералокортикоїдної або антимінералокортикоїдної активності.[2][31] Дозування тиболону, що пригнічує овуляцію, становить 2,5 мг/добу.[2]

Естрогенна активність

Тіболон та його два основні активні метаболіти, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, діють як потужні, повністю активуючі агоністи естрогенових рецепторів, з більшою тропністю до α-рецепторів.[9][30][11] Ці естрогенні метаболіти тіболону мають значно слабшу активність як естрогени, ніж естрадіол (зокрема, мають 3–29 % спорідненості естрадіолу до естрогенових рецепторів), але зустрічаються у відносно високих концентраціях, достатніх для виникнення повноцінних та виражених естрогенних реакцій.[2][11][32]

Естрогенні ефекти тіболону демонструють тканинну селективність у їх розподілі, з бажаними ефектами в кістках, мозку та піхві, та відсутністю небажаної дії в матці, молочних залозах та печінці.[11][8][10] Виявлення тканинної селективності тіболону теоретично є результатом метаболізму, модуляції ферментів (наприклад, естрогенсульфатази та естрогенсульфотрансферази) та модуляції рецепторів, які варіюють у різних тканинах-мішенях.[11][30] Ця селективність механістично відрізняється від селективності селективних модуляторів естрогенових рецепторів, таких як тамоксифен, які забезпечують свою тканинну селективність шляхом модуляції естрогенових рецепторів.[11][30] Таким чином, щоб відрізнити його від селективних модуляторів естрогенових рецепторів, тіболон по-різному описують як «селективний регулятор тканинної естрогенної активності»[11], «селективний модулятор естрогенних ферментів»[12], або «тканиноспецифічний рецептор та внутрішньокринний медіатор». У більш широкому сенсі, тіболон також описують як «селективний регулятор прогестогену, естрогену та андрогену», що має відображати той факт, що він є тканинно-селективним і регулює ефекти не лише естрогенів, а й усіх трьох основних класів статевих гормонів.[31] Хоча спостерігалися ознаки тканинної селективності тіболону, парадоксально, проте цей препарат у клінічних дослідженнях був пов'язаний з підвищеним ризиком раку ендометрію та раку молочної залози.[28]

У 2002 році повідомлялося, що тіболон або його метаболіт δ4-тіболон трансформується в жінок ароматазою в потужний естроген 7α-метилетинілестрадіол, аналогічно трансформації норетистерону в етинілестрадіол.[33] Однак, коли інші дослідники оскаржили ці висновки, виникли суперечки та розбіжності.[34][35][36][37][38][39] До 2008 року ці дослідники стверджували, що тіболон не ароматизується у жінок, і що попередні результати виявлення 7α-метилетинілестрадіолу були лише методологічним артефактом.[36][38][39] Відповідно, дослідження 2009 року показало, що інгібітор ароматази не впливає на естрогенну активність тіболону або його метаболітів in vitro, на відміну від тестостерону.[9] Крім того, інше дослідження 2009 року показало, що естрогенний вплив тіболону на ожиріння у щурів не вимагає ароматизації (як показано використанням мишей з нокаутом ароматази), що додатково підтверджує те, що 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон дійсно відповідають за такі ефекти.[40]Ці висновки також узгоджуються з тим фактом, що тіболон на 50 % знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони, у жінок, і не збільшує ризик венозної тромбоемболії (відносний ризик= 0,92), чого не можна було б очікувати, якби препарат утворював потужний, стійкий до метаболізму в печінці естроген, подібний до етинілестрадіолу, у значних кількостях.[2][41] Для порівняння, було виявлено, що комбіновані оральні контрацептиви, що містять етинілестрадіол, переважно або повністю завдяки естрогенному компоненту, підвищують рівень глобуліну, який зв'язує статеві гормони, на 200—400 %, та збільшують ризик венозної тромбоемболії приблизно в 4 рази (відносний ризие= 4,03).[42][43]

Незважаючи на вищесказане, інші дослідники, ще у 2011 році, вважали, що тіболон у невеликих кількостях перетворюється на 7α-метилетинілестрадіол.[44][45] Вони стверджували, що похідні 19-нортестостерону, такі як тіболон, через відсутність метильної групи C19, дійсно не є субстратами класичного ферменту ароматази, а натомість все ще трансформуються у відповідні естрогени іншими монооксигеназами цитохрому P-450.[37][44][45] Відповідно, було виявлено, що близько структурно споріднений трестолон (7α-метил-19-нортестостерон або 17α-дезетиніл-δ4-тіболон) мікросомами плаценти людини in vitro трансформується в 7α-метилестрадіол.[39][46] Також відповідно, значно непропорційніше утворення етинілестрадіолу відбувається при пероральному прийомі норетистерону (і, отже, піддається метаболізму першого проходження в печінці) порівняно з парентеральним[47][48], незважаючи на відсутність ароматази в печінці дорослої людини.[45][49]

Прогестагенна активність

Тіболон та δ4-тіболон діють як агоністи рецептора прогестерону.[2][45][50] Тіболон має низьку спорідненість, що становить 6 % від спорідненості промегестону до рецептора прогестерону, тоді як δ4-тіболон має високу спорідненість, що становить 90 % від спорідненості промегестону до рецептора прогестерону.[2][45] Незважаючи на високу спорідненість до рецептора прогестерону, δ4-тіболон має лише слабку прогестогенну активність, що становить близько 13 % від активності норетистерону.[2][45] Слабка прогестогенна активність тіболону може бути недостатньою для повної протидії естрогенній активності тіболону в матці, та може бути причиною підвищеного ризику раку ендометрію, який спостерігався при застосуванні тіболону у жінок у великих когортних дослідженнях.[2][45]

Андрогенна активність

Тіболон, головним чином через δ4-тіболон, має андрогенну активність.[2][45] Хоча сам тіболон має лише близько 6 % спорідненості метриболону до андрогенного рецептора, δ4-тіболон має відносно високу спорідненість, що становить близько 35 % спорідненості метриболону до цього рецептора.[2][45] При типових клінічних дозах у жінок андрогенні ефекти тіболону слабкі.[2][45] Однак, порівняно з іншими 19-нортестостероновими прогестинами, андрогенна активність тіболону висока, з ефективністю, порівнянною з тестостероном.[2][45] Дійсно, андрогенні ефекти тіболону були оцінені як сильніші, ніж у всіх інших широко використовуваних 19-нортестостеронових прогестинів (наприклад, норетистерону, левоноргестрелу та інших).[2][45]

Вважається, що андрогенні ефекти тіболону пов'язані зі зниженням проліферації клітин молочної залози, зниженням ризику раку молочної залози, покращенням сексуальної функції, менш несприятливими змінами гемостатичних параметрів порівняно з комбінаціями естроген-прогестоген, а також змінами синтезу білка печінки (наприклад, зниження рівня холестерину ЛПВП на 30 %, зниження рівня тригліцеридів на 20 %, та зниження рівня глобуліну, що зв'язує статеві гормони, на 50 %), що спостерігаються при застосуванні тіболону.[2][45] Вони також відповідають за андрогенні побічні ефекти тіболону, такі як акне та гірсутизм у деяких жінок.[3]

Інша активність

Тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон діють як антагоністи глюкокортикоїдних та мінералокортикоїдних рецепторів, з перевагою до мінералокортикоїдних рецепторів.[9] Однак їх спорідненість до цих рецепторів низька, і тіболон, як було описано, не має клінічно значущої глюкокортикоїдної, антиглюкокортикоїдної, мінералокортикоїдної або антимінералокортикоїдної активності.[2][31]

Фармакокінетика

Метаболізм тіболону.[51]

Середня пероральна біодоступність тіболону становить 92 %. Його зв'язування з білками плазми становить 96,3 %.[1] Препарат зв'язується з альбуміном, і як тіболон, так і його метаболіти мають низьку спорідненість до глобуліну, що зв'язує статеві гормони.[2][1] Тіболон метаболізується в печінці та кишечнику.[2][3] Тіболон є проліками, і швидко трансформується в кілька метаболітів, включно δ4-тіболон, 3α-гідрокситіболон та 3β-гідрокситіболон, а також сульфатні кон'югати цих метаболітів.[2][50][51] 3α-гідрокситіболон утворюється 3α-гідроксистероїддегідрогеназою, 3β-гідрокситиболон утворюється 3β-гідроксистероїддегідрогеназою, δ4-тіболон утворюється Δ5-4-ізомеразою, а сульфатні кон'югати тіболону та його метаболітів утворюються сульфотрансферазами, головним чином SULT2A1.[31][52] Сульфатні кон'югати можуть бути перетворені назад на вільні стероїди стероїдною сульфатазою.[53] Після одноразового перорального прийому 2,5 мг тіболону пікові рівні тіболону в сироватці крові через 1–2 години становили 1,6 нг/мл, δ4-тіболону — 0,8 нг/мл, 3α-гідрокситіболону — 16,7 нг/мл, а 3β-гідрокситіболону — 3,7 нг/мл.[2] Період напіввиведення тіболону становить 45 годин. Виводиться препарат із організму з сечею на 40 % та з калом на 60 %.[1][3]

Хімія

Тіболон, також відомий як 7α-метилноретинодрель, а також 7α-метил-17α-етиніл-19-нор-δ5(10)-тестостерон або 7α-метил-17α-етинілестр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, є синтетичним естрановим стероїдом та похідним тестостерону та 19-нортестостерону.[2][4] Він є більш конкретно похідним норетистерону (17α-етиніл-19-нортестостерон), та є членом естранової підгрупи родини прогестинів 19-нортестостерону.[2][54][55][13] Тіболон є 7α-метильною похідною прогестину норетинодрелю (17α-етиніл-δ5(10)-19-нортестостерону).[2] Іншими стероїдами, спорідненими з тіболоном, є прогестин норгестерон (17α-вініл-δ5(10)-19-нортестостерон) та анаболічні стероїди трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) і міболерон (7α,17α-диметил-19-нортестостерон).[4]

Історія

Тіболон був розроблений у 1960-х роках.[13] Вперше він був представлений у Нідерландах у 1988 році, а згодом у Великій Британії у 1991 році.[14][56]

Суспільство та культура

Назва

Тіболон — генерична назва препарату та його міжнародна непатентована назва, назва у США, Великій Британії, Франції та Японії.[4][5] Він також відомий під своєю розробницькою кодовою назвою ORG-OD-14.[3]

Торгові марки

Тіболон продається під торговими марками «Лівіал», «Тібофем» та «Ледібон», та низкою інших.[4][5][7]

Доступність

Тіболон широко використовується в Європейському Союзі, Азії, Австралазії та інших країнах світу, але недоступний у США.[7][15][57]

Правовий статус

Тіболон є речовиною, що контролюється в Канаді згідно із Законом про контрольовані ліки та речовини 1996 року.[58][59] Згідно з цим законом тіболон класифікується як анаболічний стероїд через його відносно високу активність як агоніста андрогенних рецепторів, і є єдиним похідним норетистерону (17α-етиніл-19-нортестостерону), який так класифікується.[58][59] Тіболон заборонений Всесвітнім антидопінговим агентством як анаболічний стероїд категорії S1, значною мірою завдяки його перетворенню на метаболіт дельта-4-тіболон, який є потужним андрогеном.[60]

Примітки

  1. ↑ а б в г д Tibolone 2.5 mg Tablets (PDF). Public Assessment Report. United Kingdom Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Архів оригіналу (PDF) за 25 квітня 2018. Процитовано 17 березня 2018. (англ.)
  2. ↑ а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц ш щ ю я аа аб ав аг ад ае аж Kuhl H (серпень 2005). Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 8 (Suppl 1): 3—63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. (англ.)
  3. ↑ а б в г д е ж и к л Albertazzi P, Di Micco R, Zanardi E (листопад 1998). Tibolone: a review. Maturitas. 30 (3): 295—305. doi:10.1016/S0378-5122(98)00059-0. PMID 9881330. (англ.)
  4. ↑ а б в г д Ganellin CR, Triggle DJ (21 листопада 1996). Dictionary of Pharmacological Agents. CRC Press. с. 1974–. ISBN 978-0-412-46630-4. (англ.)
  5. ↑ а б в Morton IK, Hall JM (6 грудня 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. с. 275–. ISBN 978-94-011-4439-1. (англ.)
  6. ↑ а б Tibolone. AdisInsight. (англ.)
  7. ↑ а б в г д Tibolone International. Drugs.com. (англ.)
  8. ↑ а б в г Cano A (2 листопада 2017). Menopause: A Comprehensive Approach. Springer. с. 103–. ISBN 978-3-319-59318-0. (англ.)
  9. ↑ а б в г д е ж Escande A, Servant N, Rabenoelina F, Auzou G, Kloosterboer H, Cavaillès V, Balaguer P, Maudelonde T (серпень 2009). Regulation of activities of steroid hormone receptors by tibolone and its primary metabolites (PDF). The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 116 (1—2): 8—14. doi:10.1016/j.jsbmb.2009.03.008. PMID 19464167. (англ.)
  10. ↑ а б в Falcone T, Hurd WW (14 червня 2017). Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide. Springer. с. 182–. ISBN 978-3-319-52210-4. (англ.)
  11. ↑ а б в г д е ж Schneider HP, Naftolin F (22 вересня 2004). Climacteric Medicine - Where Do We Go?: Proceedings of the 4th Workshop of the International Menopause Society. CRC Press. с. 126–. ISBN 978-0-203-02496-6. (англ.)
  12. ↑ а б King T, Brucker MC (25 жовтня 2010). Pharmacology for Women's Health. Jones & Bartlett Learning. с. 371–. ISBN 978-0-7637-5329-0. (англ.)
  13. ↑ а б в Fritz MA, Speroff L (28 березня 2012). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Lippincott Williams & Wilkins. с. 769–. ISBN 978-1-4511-4847-3. (англ.)
  14. ↑ а б de Vries CS, Bromley SE, Thomas H, Farmer RD (2005). Tibolone and endometrial cancer: a cohort and nested case-control study in the UK. Drug Safety. 28 (3): 241—249. doi:10.2165/00002018-200528030-00005. PMID 15733028. (англ.)
  15. ↑ а б в Segal SJ, Mastroianni L (4 жовтня 2003). Hormone Use in Menopause and Male Andropause : A Choice for Women and Men: A Choice for Women and Men. Oxford University Press, USA. с. 73–. ISBN 978-0-19-803620-3. (англ.)
  16. ↑ Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, Hajeer A (січень 2009). Al Kadri H (ред.). Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause. The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD005997. doi:10.1002/14651858.CD005997.pub2. PMID 19160262.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання) (англ.)
  17. ↑ Lazovic G, Radivojevic U, Marinkovic J (квітень 2008). Tibolone: the way to beat many a postmenopausal ailments. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 9 (6): 1039—1047. doi:10.1517/14656566.9.6.1039. PMID 18377345. (англ.)
  18. ↑ а б в Garefalakis M, Hickey M (2008). Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence. Clinical Interventions in Aging. 3 (1): 1—8. doi:10.2147/CIA.S1043. PMC 2544356. PMID 18488873.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) (англ.)
  19. ↑ Vavilis D, Zafrakas M, Goulis DG, Pantazis K, Agorastos T, Bontis JN (2009). Hormone therapy for postmenopausal breast cancer survivors: a survey among obstetrician-gynaecologists. European Journal of Gynaecological Oncology. 30 (1): 82—84. PMID 19317264. (англ.)
  20. ↑ Ziaei S, Moghasemi M, Faghihzadeh S (квітень 2010). Comparative effects of conventional hormone replacement therapy and tibolone on climacteric symptoms and sexual dysfunction in postmenopausal women. Climacteric. 13 (2): 147—156. doi:10.1080/13697130903009195. PMID 19731119. (англ.)
  21. ↑ а б Kenemans P, Speroff L (травень 2005). Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas. 51 (1): 21—28. doi:10.1016/j.maturitas.2005.02.011. PMID 15883105. (англ.)
  22. ↑ а б Davis SR (2002). The effects of tibolone on mood and libido. Menopause. 9 (3): 162—170. doi:10.1097/00042192-200205000-00004. PMID 11973439. (англ.)
  23. ↑ Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D (лютий 2016). Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the National Cancer Institute. 108 (2). doi:10.1093/jnci/djv318. PMID 26582062. (англ.)
  24. ↑ Erel CT, Senturk LM, Kaleli S (жовтень 2006). Tibolone and breast cancer. Postgraduate Medical Journal. 82 (972): 658—662. doi:10.1136/pgmj.2005.037184. PMC 2653908. PMID 17068276. (англ.)
  25. ↑ Wang PH, Cheng MH, Chao HT, Chao KC (червень 2007). Effects of tibolone on the breast of postmenopausal women. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 46 (2): 121—126. doi:10.1016/S1028-4559(07)60005-9. PMID 17638619. (англ.)
  26. ↑ Meeta (15 грудня 2013). Postmenopausal Osteoporosis: Basic and Clinical Concepts. Jaypee Brothers Publishers. с. 117–. ISBN 978-93-5090-833-4. (англ.)
  27. ↑ Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects, New Report Says. U.S. Department of Health & Human Services - Agency for Healthcare Research and Quality. вересень 2009. Архів оригіналу за 7 червня 2014. Процитовано 2 червень 2014. (англ.)
  28. ↑ а б Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, Marata AM, Magrini N, D'Amico R, Bassi C, Maestri E (жовтень 2016). Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10): CD008536. doi:10.1002/14651858.CD008536.pub3. PMC 6458045. PMID 27733017.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання) (англ.)
  29. ↑ Sjögren LL, Mørch LS, Løkkegaard E (вересень 2016). Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review. Maturitas. 91: 25—35. doi:10.1016/j.maturitas.2016.05.013. PMID 27451318. (англ.)
  30. ↑ а б в г Falcone T, Hurd WW (22 травня 2013). Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide. Springer Science & Business Media. с. 152–. ISBN 978-1-4614-6837-0. (англ.)
  31. ↑ а б в г Purdie DW (вересень 2002). What is tibolone--and is it a SPEAR?. Climacteric. 5 (3): 236—239. doi:10.1080/cmt.5.3.236.239. PMID 12419081. (англ.)
  32. ↑ Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (листопад 2000). Hormonal properties of norethisterone, 7alpha-methyl-norethisterone and their derivatives. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 74 (4): 213—222. doi:10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID 11162927. (англ.)
  33. ↑ Wiegratz I, Sänger N, Kuhl H (2002). Formation of 7 alpha-methyl-ethinyl estradiol during treatment with tibolone. Menopause. 9 (4): 293—295. doi:10.1097/00042192-200207000-00011. PMID 12082366. (англ.)
  34. ↑ de Gooyer ME, Oppers-Tiemissen HM, Leysen D, Verheul HA, Kloosterboer HJ (березень 2003). Tibolone is not converted by human aromatase to 7alpha-methyl-17alpha-ethynylestradiol (7alpha-MEE): analyses with sensitive bioassays for estrogens and androgens and with LC-MSMS. Steroids. 68 (3): 235—243. doi:10.1016/S0039-128X(02)00184-8. PMID 12628686. (англ.)
  35. ↑ Raobaikady B, Parsons MF, Reed MJ, Purohit A (липень 2006). Lack of aromatisation of the 3-keto-4-ene metabolite of tibolone to an estrogenic derivative. Steroids. 71 (7): 639—646. doi:10.1016/j.steroids.2006.03.006. PMID 16712888. (англ.)
  36. ↑ а б Zacharia LC, Jackson EK, Kloosterboer HJ, Imthurn B, Dubey RK (2006). Conversion of tibolone to 7alpha-methyl-ethinyl estradiol using gas chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-mass spectrometry: interpretation and clinical implications. Menopause. 13 (6): 926—934. doi:10.1097/01.gme.0000227331.49081.d7. PMID 17006378. (англ.)
  37. ↑ а б Kuhl H, Wiegratz I (серпень 2007). Can 19-nortestosterone derivatives be aromatized in the liver of adult humans? Are there clinical implications?. Climacteric. 10 (4): 344—353. doi:10.1080/13697130701380434. PMID 17653961. (англ.)
  38. ↑ а б Dröge MJ, Oostebring F, Oosting E, Verheul HA, Kloosterboer HJ (2007). 7alpha-Methyl-ethinyl estradiol is not a metabolite of tibolone but a chemical stress artifact. Menopause. 14 (3 Pt 1): 474—480. doi:10.1097/01.gme.0000247015.63877.d4. PMID 17237734. (англ.)
  39. ↑ а б в Kloosterboer HJ (квітень 2008). Tibolone is not aromatized in postmenopausal women. Climacteric. 11 (2): 175—176. doi:10.1080/13697130701752087. PMID 18365860. (англ.)
  40. ↑ Van Sinderen ML, Boon WC, Ederveen AG, Kloosterboer HJ, Simpson ER, Jones ME (2009). The estrogenic component of tibolone reduces adiposity in female aromatase knockout mice. Menopause. 16 (3): 582—588. doi:10.1097/gme.0b013e31818fb20b. PMID 19182696. (англ.)
  41. ↑ Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S (травень 2010). Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 8 (5): 979—986. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03839.x. PMID 20230416. (англ.)
  42. ↑ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; World Health Organization; International Agency for Research on Cancer (2007). Combined Estrogen-progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-progestogen Menopausal Therapy. World Health Organization. с. 157–. ISBN 978-92-832-1291-1. (англ.)
  43. ↑ Heit JA, Spencer FA, White RH (січень 2016). The epidemiology of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 41 (1): 3—14. doi:10.1007/s11239-015-1311-6. PMC 4715842. PMID 26780736. (англ.)
  44. ↑ а б Kuhl H, Wiegratz I (2007). In vivo conversion of TIB to MEE not an artifact generated by heat. Menopause. 14 (2): 331—4. doi:10.1097/01.gme.0000264447.18842.da. PMID 17496790. (англ.)
  45. ↑ а б в г д е ж и к л м н п Kuhl H (2011). Pharmacology of progestogens (PDF). Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie. 8 (Special Issue 1): 157—176. (нім.)
  46. ↑ LaMorte A, Kumar N, Bardin CW, Sundaram K (лютий 1994). Aromatization of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone by human placental microsomes in vitro. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 48 (2—3): 297—304. doi:10.1016/0960-0760(94)90160-0. PMID 8142308. (англ.)
  47. ↑ Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (грудень 1997). In vivo conversion of norethisterone and norethisterone acetate to ethinyl etradiol in postmenopausal women. Contraception. 56 (6): 379—385. doi:10.1016/S0010-7824(97)00174-1. PMID 9494772. (англ.)
  48. ↑ Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J (червень 2018). In Vivo Formation of Ethinylestradiol After Intramuscular Administration of Norethisterone Enantate. Journal of Clinical Pharmacology. 58 (6): 781—789. doi:10.1002/jcph.1079. PMID 29522253. (англ.)
  49. ↑ Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H (червень 2013). Aromatase in human liver and its diseases. Cancer Medicine. 2 (3): 305—315. doi:10.1002/cam4.85. PMC 3699842. PMID 23930207. (англ.)
  50. ↑ а б Verhoeven CH, Vos RM, Delbressine LP (2002). The in vivo metabolism of tibolone in animal species. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 27 (1): 1—10. doi:10.1007/BF03190399. PMID 11996321. (англ.)
  51. ↑ а б Falany JL, Macrina N, Falany CN (квітень 2004). Sulfation of tibolone and tibolone metabolites by expressed human cytosolic sulfotransferases. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 88 (4—5): 383—391. doi:10.1016/j.jsbmb.2004.01.005. PMID 15145448. (англ.)
  52. ↑ Wang M, Ebmeier CC, Olin JR, Anderson RJ (травень 2006). Sulfation of tibolone metabolites by human postmenopausal liver and small intestinal sulfotransferases (SULTs). Steroids. 71 (5): 343—351. doi:10.1016/j.steroids.2005.11.003. PMID 16360722. (англ.)
  53. ↑ Falany JL, Falany CN (2007). Interactions of the human cytosolic sulfotransferases and steroid sulfatase in the metabolism of tibolone and raloxifene. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 107 (3—5): 202—210. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.03.046. PMC 2697607. PMID 17662596. (англ.)
  54. ↑ Pasqualini JR (17 липня 2002). Breast Cancer: Prognosis, Treatment, and Prevention. CRC Press. с. 222–. ISBN 978-0-203-90924-9. (англ.)
  55. ↑ Yao AP (2005). Trends in Breast Cancer Research. Nova Publishers. с. 58–. ISBN 978-1-59454-134-6. (англ.)
  56. ↑ Berning B, Bennink HJ, Fauser BC (червень 2001). Tibolone and its effects on bone: a review. Climacteric. 4 (2): 120—136. doi:10.1080/cmt.4.2.120.136. PMID 11428176. (англ.)
  57. ↑ Goldstein I, Meston CM, Davis S, Traish A (17 листопада 2005). Women's Sexual Function and Dysfunction: Study, Diagnosis and Treatment. CRC Press. с. 556–. ISBN 978-1-84214-263-9. (англ.)
  58. ↑ а б Controlled Drugs and Substances Act (S.C. 1996, c. 19). Justice Laws Website. 30 листопада 2016. (англ.)
  59. ↑ а б Controlled Drugs and Substances Act SCHEDULE IV (Sections 2, 4 to 7.1, 10, 29, 55 and 60). Justice Laws Website. 29 жовтня 2020. Процитовано 8 листопада 2020. (англ.)
  60. ↑ 2022 Prohibited List: SUBSTANCES AND METHODS PROHIBITED AT ALL TIMES (PDF). World Anti-Doping Agency. WADA. Процитовано 21 лютого 2022. (англ.)

Посилання

Джерело: стаття у Вікіпедії та історія редагувань (автори).