YaChudo

Норкетамін

Переглядів: 0. Оновлено 27.10.2026.

Норкетамін
Систематична назва (IUPAC)
2-Amino-2-(2-chlorophenyl)cyclohexan-1-one
Ідентифікатори
Номер CAS 35211-10-0
Код ATC ?
PubChem 123767
Хімічні дані
Формула C12H14ClNO 
Мол. маса 223,70 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення ?
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?

Лег. статус

Class B (UK)

Шляхи введення ?

Норкетамін (англ. Norketamine), або N-дезметилкетамін — основний активний метаболіт кетаміну, який утворюється переважно CYP3A4.[1][2] Подібно до кетаміну, норкетамін діє як неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів[1][3], але в порівнянні з ним є приблизно в 3–5 разів менш потужним анестетиком.[2][4]

Фармакологія

Фармакодинаміка

Подібно до кетаміну, норкетамін діє як неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів (Ki = 1,7 мкМ і 13 мкМ для (S)-(+)-норкетаміну і (R)-(–)-норкетаміну відповідно). Крім того, як і кетамін, норкетамін зв'язується з μ- та κ-опіатними рецепторами.[5] Порівняно з кетаміном норкетамін є набагато сильнішим як антагоніст α7-нікотинового ацетилхолінового рецептора та дає швидкі антидепресивні ефекти на тваринних моделях, які, як повідомляється, корелюють з його активністю щодо цього рецептора.[6] Проте норкетамін є приблизно на 1/5 потужнішим за кетамін як антидепресант у мишей згідно з тестом вимушеного плавання, і це, здається, також відповідає його в 3–5 разів зниженій порівняльній ефективності in vivo як антагоніста рецептора NMDA.[7] Метаболіти норкетаміну, дегідроноркетамін і гідроксиноркетамін, у порівнянні набагато менш або незначно активні як антагоністи NMDA-рецепторів[2], але зберігають активність як сильні антагоністи α7- нікотинового ацетилхолінового рецептора.[8][9]

У 2024 році було виявлено, що норкетамін діє як дуже потужний позитивний алостеричний модулятор опіатних рецепторів, у тому числі μ-опіатного рецептора. Він поділяє цю дію з кетаміном і гідроксиноркетаміном. Усі вони активні в цьому при дуже низьких концентраціях, зокрема 1 нМ. Кетамін, норкетамін і гідроксиноркетамін можуть потенціювати ефекти ендогенних опіоїдів, таких як метенкефалін, і екзогенних опіоїдів, таких як морфін. Позитивна алостерична модуляція опіатних рецепторів цими агентами може бути залучена до їх терапевтичних ефектів, наприклад, їх антидепресивних і знеболювальних ефектів[10]

Фармакокінетика

Кетамін ефективно метаболізується суперсімейством ферментів цитохрому P-450, зокрема CYP2B6 і CYP3A. Хоча ці ферменти переважно знаходяться в печінці, вони присутні в багатьох інших органах і групах тканин по всьому тілу, локалізовані в ендоплазматичному ретикулумі таких клітин. Пікова концентрація норкетаміну спостерігається приблизно через 17 хвилин після початкового прийому кетаміну. Наступний метаболізм норкетаміну до гідроксиноркетаміну та дегідроноркетаміну з кетаміну відбувається через 2–3 години після інфузії кетаміну та відбувається у співвідношенні утворення приблизно 30:70.[11] Гідроксиноркетамін утворюється шляхом гідроксилювання циклогексонового кільця; потім вони кон'югуються з глюкуроновою кислотою з утворенням дигідроксиноркетаміну. Як і їхні попередники кетамін і норкетамін, гідроксиноркетамін і дигідроксиноркетамін представляють великий інтерес для фармакологів через їхні передбачувані антидепресивні та знеболюючі властивості.

Хімічні властивості

Синтез

Оригінальна конструкція Стівенса для синтезу норкетаміну використовувала безперервний потік брому та аміаку, кожен з яких є дуже токсичним та корозійним реагентом із значними проблемами сумісності матеріалів.

Історія

Норкетамін був синтезований Келвіном Лі Стівенсом на початку 1960-х років[12] у рамках роботи його команди над α-амінокетонами в Університеті Вейна. Хоча більшість досліджень історично зосереджувалися на його попереднику, дослідники звернули увагу на передбачувані ефекти норкетаміну. Починаючи з кінця 1990-х років, данські дослідники виявили його роль як антагоніста рецептора NMDA. Пізніше дослідження виявили можливість його використання як знеболювального засобу.

Після того, як у 2019 році Європейське агентство з лікарських засобів і FDA схвалили енантіомер кетаміну ескетамін для використання при резистентній до лікування депресії, дослідники та фармацевтичні компанії шукали інші ефективні проміжні продукти та метаболіти рацемічного кетаміну. Більшість досліджень, що вивчають потенційну роль норкетаміну як відмінного від його попередника антидепресанту, почалися в середині 2010-х років. Моделі на гризунах продемонстрували, що норкетамін проникає через гематоенцефалічний бар'єр, хоча й значно менш ефективно, ніж кетамін.[13] Відповідно, його антидепресивна дія менш потужна, ніж енантіомерів кетаміну, але, ймовірно, настільки ж ефективна, як і ескетамін, за своєю дією та тривалістю.[14] На відміну від ескетаміну, (S)-норкетамін, імовірно, не впливає суттєво на передімпульсне гальмування (зниження рефлексу переляку) і, таким чином, має значно менше психотоміметичних ефектів, що може вказувати на те, що він може бути безпечнішою альтернативою кетаміну для використання як антидепресант у людей.

Примітки

  1. ↑ а б Adams AP, Cashman JN, Grounds RM (12 січень 2002). Recent Advances in Anaesthesia and Intensive Care. Cambridge University Press. с. 42–. ISBN 978-1-84110-117-0. (англ.)
  2. ↑ а б в Barceloux DG (3 лютий 2012). Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants. John Wiley & Sons. с. 112–. ISBN 978-1-118-10605-1. (англ.)
  3. ↑ Smith HS (21 грудня 2008). Current Therapy in Pain. Elsevier Health Sciences. с. 482–. ISBN 978-1-4377-1117-2. (англ.)
  4. ↑ Stanley TH, Schafer PG (6 грудня 2012). Pediatric and Obstetrical Anesthesia: Papers presented at the 40th Annual Postgraduate Course in Anesthesiology, February 1995. Springer Science & Business Media. с. 372–. ISBN 978-94-011-0319-0. (англ.)
  5. ↑ Smith BP (21 квітня 2014). Large Animal Internal Medicine. Elsevier Health Sciences. с. 30–. ISBN 978-0-323-08840-4. (англ.)
  6. ↑ Paul RK, Singh NS, Khadeer M, Moaddel R, Sanghvi M, Green CE, O'Loughlin K, Torjman MC, Bernier M, Wainer IW (липень 2014). (R,S)-Ketamine metabolites (R,S)-norketamine and (2S,6S)-hydroxynorketamine increase the mammalian target of rapamycin function. Anesthesiology. 121 (1): 149—159. doi:10.1097/ALN.0000000000000285. PMC 4061505. PMID 24936922. (англ.)
  7. ↑ Sałat K, Siwek A, Starowicz G, Librowski T, Nowak G, Drabik U, Gajdosz R, Popik P (грудень 2015). Antidepressant-like effects of ketamine, norketamine and dehydronorketamine in forced swim test: Role of activity at NMDA receptor. Neuropharmacology. 99: 301—307. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.07.037. PMID 26240948. (англ.)
  8. ↑ Moaddel R, Abdrakhmanova G, Kozak J, Jozwiak K, Toll L, Jimenez L, Rosenberg A, Tran T, Xiao Y, Zarate CA, Wainer IW (січень 2013). Sub-anesthetic concentrations of (R,S)-ketamine metabolites inhibit acetylcholine-evoked currents in α7 nicotinic acetylcholine receptors. European Journal of Pharmacology. 698 (1—3): 228—234. doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.023. PMC 3534778. PMID 23183107. (англ.)
  9. ↑ Lester RA (11 листопада 2014). Nicotinic Receptors. Springer. с. 445–. ISBN 978-1-4939-1167-7. (англ.)
  10. ↑ Gomes I, Gupta A, Margolis EB, Fricker LD, Devi LA (серпень 2024). Ketamine and major ketamine metabolites function as allosteric modulators of opioid receptors. Mol Pharmacol. doi:10.1124/molpharm.124.000947. PMID 39187388. (англ.)
  11. ↑ Kamp J, Jonkman K, van Velzen M, Aarts L, Niesters M, Dahan A, Olofsen E (листопад 2020). Pharmacokinetics of ketamine and its major metabolites norketamine, hydroxynorketamine, and dehydronorketamine: a model-based analysis. British Journal of Anaesthesia. 125 (5): 750—761. doi:10.1016/j.bja.2020.06.067. PMID 32838982. (англ.)
  12. ↑ Stevens CL, Elliott RD, Winch BL (Травень 1963). Aminoketone Rearrangements. II. The Rearrangement of Phenyl α-Aminoketones. Journal of the American Chemical Society (англ.). 85 (10): 1464—1470. doi:10.1021/ja00893a018. ISSN 0002-7863. (англ.)
  13. ↑ Can A, Zanos P, Moaddel R, Kang HJ, Dossou KS, Wainer IW, Cheer JF, Frost DO, Huang XP, Gould TD (жовтень 2016). Effects of Ketamine and Ketamine Metabolites on Evoked Striatal Dopamine Release, Dopamine Receptors, and Monoamine Transporters. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 359 (1): 159—170. doi:10.1124/jpet.116.235838. PMC 5034706. PMID 27469513. (англ.)
  14. ↑ Hashimoto K, Yang C (жовтень 2019). Is (S)-norketamine an alternative antidepressant for esketamine?. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 269 (7): 867—868. doi:10.1007/s00406-018-0922-2. PMC 6739277. PMID 30008119. (англ.)

Джерело: стаття у Вікіпедії та історія редагувань (автори).