Кладрибін
 | |
|---|---|
Кладрибін
| |
| Систематизована назва за IUPAC | |
| 5-(6-Amino-2-chloro-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol | |
| Класифікація | |
| ATC-код | L01BB04 |
| PubChem | 20279 |
| CAS | 4291-63-8 |
| DrugBank | |
| Хімічна структура | |
| Формула | C10H12ClN5O3 |
| Мол. маса | 285,687 г/моль |
| Фармакокінетика | |
| Біодоступність | 100% (в/в) |
| Метаболізм | внутрішньоклітинний |
| Період напіввиведення | 35 хв, 6,7 год., 15 год. (трифазний) |
| Екскреція | Нирки |
| Реєстрація лікарського засобу в Україні | |
| Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата | ЛІТАК, «Ліпомед АГ»/«Гаупт Фарма Вольфратшаузен ГмбХ»,Швейцарія/Німеччина UA/7133/01/01 18.01.2013-18/01/2018 |
Кладрибін (англ. Cladribine, лат. Cladribinum) — синтетичний лікарський препарат, який за своєю хімічною структурою є аналогом пуринових основ.[1][2] Кладрибін застосовується як внутрішньовенно та підшкірно, так і перорально.[3][4][5] Кладрибін уперше синтезований у США в 80-х роках ХХ століття, й у клінічних дослідженнях виявив ефективність при ворсинчатоклітинному лейкозі.[6] Уперше кладрибін отримав схвалення FDA в 1993 році як орфанний препарат для лікування ворсинчатоклітинного лейкозу[7], пізніше в цьому ж році він отримав схвалення Європейського агентства з лікарських засобів.[8] Пізніше виявлено, що кладрибін також може бути ефективним при розсіяному склерозі[6] Проте кладрибін не відразу був схвалений регулюючими органами США та ЄС для застосування при розсіяному склерозі[9][10], а в Австралії в 2011 році навіть усунутий з фармацевтичного ринку.[1] У США кладрибін так і не отримав схвалення для застосування при розсіяному склерозі[11], а в ЄС кладрибін для застосування при розсіяному склерозі отримав схвалення лише в серпні 2017 року.[12]
Фармакологічні властивості
Кладрибін — синтетичний лікарський засіб, який за своєю хімічною структурою є аналогом пуринових основ. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні синтезу пуринових нуклеотидів ДНК шляхом конкурентного метаболізму після його поглинання клітинами та його перетворення під дією дезоксицитидинкінази до активного метаболіта 2-хлордезоксиаденозинтрифосфату, що призводить до інгібування ферменту рибонуклеотидредуктази, внаслідок чого гальмується синтез пуринових нуклеотидів у S-фазі мітозу.[2] Кладрибін більш активний до клітин крові, причому як до проліферуючих клітин, так і до тих, які знаходяться в стані спокою.[3][4] Кладрибін застосовується при ворсинчатоклітинному лейкозі та хронічному лімфолейкозі[13][14][15], із достатньо високою ефективністю[2][13], проте й із значно вираженою токсичністю, а також із відносно більшим числом рецидивів, ніж при застосуванні пентостатину.[2] Препарат також має здатність пригнічувати аутоімунні процеси, які є основою розвитку розсіяного склерозу.[4] Кладрибін у клінічних дослідженнях виявляє ефективність при розсіяному склерозі[16], хоча він не отримав схвалення до застосування при цьому захворюванні в США[11], і лише в серпні 2017 року отримав схвалення для застосування при розсіяному склерозі в ЄС[12], у зв'язку із значною кількістю побічних ефектів при застосуванні препарату, у тому числі підозрою на збільшення кількості злоякісних пухлин при його застосуванні.[9][17] Кладрибін може бути активним до ембріональних клітин, тому його застосування при вагітності ймовірно може призвести до народження дитини із хромосомними аномаліями або іншими вадами розвитку.[1]
Фармакокінетика
Кладрибін добре всмоктується як після перорального застосування, так і після внутрішньовенного або підшкірного введення. Препарат швидко розподіляється в організмі після ін'єкції, після внутрішньовенного або підшкірного застосування біодоступність препарату становить 100 %. Максимальна концентрація кладрибіну в крові при підшкірному введенні досягається протягом 20—25 хвилин, після перорального застосування за 30 хвилин. Препарат швидко метаболізується в організмі до свого активного метаболіта безпосередньо в клітинах крові. Кладрибін погано зв'язується з білками плазми крові. Кладрибін добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр, через плацентарний бар'єр, даних за проникнення препарату в грудне молоко немає. Другий етап метаболізму проходить у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться препарат із організму із сечею переважно у вигляді метаболітів. Виведення препарату із організму трифазне, у першій фазі незмінений кладрибін виводиться із плазми крові із періодом напіввиведення 35 хвилин, у другій фазі період напіввиведення метаболітів препарату із клітин складає 6,7 години, а в третій фазі кінцевий період напіввиведення препарату складає в середньому 15 годин, і цей час може збільшуватися при порушеннях функції печінки або нирок.[3][4][5]
Покази до застосування
Кладрибін застосовують для лікування ворсинчатоклітинному лейкозі та розсіяному склерозі.[3][4]
Побічна дія
При застосуванні кладрибіну побічні ефекти спостерігаються часто, що зумовлено високою цитостатичною активністю препарату. Серед побічних ефектів препарату найчастішими є[3][4]:
- Алергічні реакції та з боку шкірних покривів — дуже часто шкірний висип; часто свербіж шкіри, еритема шкіри, гіпергідроз, біль шкіри; дуже рідко кропив'янка, гарячка, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лаєлла.
- З боку травної системи — нудота, блювання, діарея або запор, біль у животі, метеоризм, запалення слизових оболонок травної системи; дуже рідко печінкова недостатність, холецистит.
- З боку нервової системи — головний біль, безсоння або сонливість, запаморочення, атаксія, парестезії, судоми, летаргія, кон'юнктивіт.
- З боку сечостатевої системи — порушення менструального циклу, ниркова недостатність.
- З боку дихальної системи — задишка, фарингіт, кашель, інтерстиційний пневмоніт.
- З боку серцево-судинної системи — тахікардія, аритмії, декомпенсація серцевої недостатності, ішемія міокарду, артеріальна гіпотензія, васкуліт.
- З боку імунної системи — зниження опірності до інфекцій, реакція «трансплантат проти господаря».
- Зміни в лабораторних аналізах — анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня активності амінотрансфераз в крові.
- Інші побічні ефекти — розвиток вторинних злоякісних пухлин, канцерогенний ефект у потомства; при застосуванні під час вагітності можливі внутрішньоутробна загибель плода, вади розвитку плода, затримка росту плода, ембріональна токсичність.
Протипокази
Кладрибін протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, в дитячому віці, при середньому або вираженому порушенні функції нирок або печінки, при застосуванні інших імунодепресантів або мієлосупресантів, вагітності та годуванні грудьми.[3][4]
Форми випуску
Кладрибін випускається у вигляді концентрату для приготування розчину для ін'єкцій по 1 мг/мл у флаконах по 5 та 10 мл, а також у вигляді таблеток по 0,01 г.[18]
Примітки
- ↑ а б в Ліки і вагітність. Кладрибін. Архів оригіналу за 3 Жовтня 2017. Процитовано 1 Жовтня 2017.
{{cite web}}: Не збігається часова мітка у|archive-date=/|archive-url=; можливо, 3 жовтня 2017? (довідка) - ↑ а б в г Флударабин, пентостатин, кладрибин в лечении волосатоклеточного лейкоза — эффективность [Архівовано 3 Жовтня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ а б в г д е Архівована копія. Архів оригіналу за 3 Жовтня 2017. Процитовано 1 Жовтня 2017.
{{cite web}}: Не збігається часова мітка у|archive-date=/|archive-url=; можливо, 3 жовтня 2017? (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання) - ↑ а б в г д е ж https://www.vidal.ru/drugs/molecule/1723 [Архівовано 30 Вересня 2020 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ а б Cladribine [Архівовано 5 Березня 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ а б Marshall A. Lichtman «Biographical Memoir: Ernest Beutler 1928—2008», ст. 14–15. National Academy of Sciences, 2012 [Архівовано 14 Липня 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ Ortho Biotech's Leustatin For Hairy Cell Leukemia [Архівовано 3 Жовтня 2017 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ Litak EMA package: Scientific Discussion [Архівовано 24 Вересня 2015 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ а б Европейские регуляторные органы против одобрения кладрибина [Архівовано 3 Жовтня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ FDA продлило срок рассмотрения заявки на кладрибин [Архівовано 3 Жовтня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ а б John Gever for MedPage Today June 22, 2011 06.22.2011 0 Merck KGaA Throws in Towel on Cladribine for MS [Архівовано 19 Січня 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ а б Cladribine approved in Europe, Press Release [Архівовано 2 Листопада 2021 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ а б Опыт применения препарата Веро-кладрибин у больных волосатоклеточным лейкозом [Архівовано 9 Вересня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ Cladribine label [Архівовано 27 Лютого 2017 у Wayback Machine.] (англ.)
- ↑ Leustat Injection. - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC). www.medicines.org.uk. Архів оригіналу за 3 Жовтня 2017. Процитовано 1 Жовтня 2017.
{{cite journal}}: Не збігається часова мітка у|archive-date=/|archive-url=; можливо, 3 жовтня 2017? (довідка) (англ.) - ↑ Противоопухолевый кладрибин оказался эффективен против рассеянного склероза [Архівовано 3 Жовтня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
- ↑ Pakpoor, J та ін. (Грудень 2015). No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. 2 (6): e158. doi:10.1212/nxi.0000000000000158. PMC 4592538. PMID 26468472.
{{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у:|first1=(довідка) (англ.) - ↑ https://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/1723 [Архівовано 2 Грудня 2020 у Wayback Machine.] (рос.)
Посилання
Джерело: стаття у Вікіпедії та історія редагувань (автори).