YaChudo

Індалпін

Переглядів: 0. Оновлено 10.11.2026.

Індалпін
Систематична назва (IUPAC)
3-(2-Piperidin-4-ylethyl)-1H-indole
Ідентифікатори
Номер CAS 63758-79-2
Код ATC ?
PubChem 44668
DrugBank DB08953
Хімічні дані
Формула C15H20N2 
Мол. маса 228,339 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення ?
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?

Лег. статус
Шляхи введення ?

Індалпін (англ. Indalpine), який продається під торговою маркою «Упстен» — селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, який деякий час використовувався як антидепресант для лікування депресії.[1][2][3][4] Він продавався у Франції та кількох інших європейських країнах.[3]

Індалпін є як селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну, так і антигістамінним засобом.[2] Він був відкритий у 1977 році, та був представлений для медичного використання у Франції в 1983 році.[4][2] Через два роки, у 1985 році, його було вилучено з ринку через токсичність.[3][2] Індалпін інколи називають першим селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну.[4][2] Однак йому передував інший препарат цієї групи зимелідин («Зелмід»), який був винайдений у 1969 році, та був представлений на ринку в 1981 році (потім також вилучено через токсичність у 1983 році).[5][2][3]

Фармакологія

Фармакодинаміка

Індалпін є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну та антигістамінним засобом.[2]

Хімічні властивості

Індалпін є індолом, і структурно подібний до триптаміну, але сам по собі не є триптаміном.

Синтез

Металізація індолу (1) за допомогою йодиду метилмагнію утворює органо-магнієву похідну (2), яка реагує з 1-бензилоксикарбоніл-4-піперидилацетилхлоридом (3), утворюючи ензилоксикарбонілову сполуку (4). Видалення захисної групи бензилоксикарбонілу (Cbz), що каталізується кислотою, дає кетон (5). Відновлення алюмогідридом літію дає індалпін.[6][7]

Історія

Патент на індалпін було подано в 1976 році, та видано в 1977 році.[2] Він був реалізований компанією «Fournier Frères-Pharmuka» у Франції в 1983 році.[4][2][5] Через 2 роки, у 1985 році, препарат було вилучено з ринку через токсичність, включаючи нейтропенію або агранулоцитоз і канцерогенність до печінки.[2][4][5][3] Препарат ніколи не був представлений у США.[2] Індалпін був отриманий шляхом структурної модифікації антигістамінних препаратів.[3]

Індалпін був синтезований у 1977 році фармакологами Ле Фур і Узаном з невеликої французької фармацевтичної фірми «Pharmuka», які вважають, що барон Шопсін і його колеги з NYU-Bellevue або Нью-Йоркської медичної школи стали основою для їх роботи. На них особливо вплинула серія «досліджень інгібіторів синтезу», проведених командою Шопсіна на початку та в середині 1970-х років, і, зокрема, клінічний звіт Шопсіна та співавторів (1976 рік)[8], що стосувалися швидкого відновлення антидепресивної реакції фенцикломіну на транілципромін у пацієнтів з депресією. Це призвело до розуміння ролі моноамінового нейромедіатора серотоніну (5-гідрокситриптаміну) у терапевтичних ефектах доступних трициклічних антидепресантів та антидепресантів класу інгібіторів моноаміноксидази. Дослідження призвели до широкого визнання серотонінової гіпотези депресії, що суперечить теоріям, які сприяли ролі норадреналіну.

У той час як циталопрам і зимелідин були розроблені на початку 1970-х років, індалпін компанії «Pharmuka» першим вийшов на ринок. Барон Шопсін був найнятий консультантом «Pharmuka» протягом процесу досліджень і розробок, який завершився маркетингом індалпіну у Франції, а потім і в усьому світі в 1982 році. Після схвалення FDA заявки Pharmuka на дослідження нового препарату для проведення клінічних досліджень індалпіну та вікваліну, Шопсін провів і опублікував перші клінічні дослідження цих препаратів у амбулаторних пацієнтів із депресією в США.[9] Селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну зімелідин від «Astra» з'явився на ринку протягом року (1983 рік), але наступні препарати групи не стали комерційно доступними до появи флувоксаміну в Бельгії від компанії «Duphar» у 1986 році, а пізніше того ж року в США. У 1987 році в США було схвалено флуоксетин (Прозак) від компанії «Eli Lilly and Company».

Між тим, зимелідин був вилучений незабаром після старту його продажу в 1983 році через появу синдрому Гієна-Барре, серйозного неврологічного захворювання. З огляду на триваючу стурбованість серед деяких країн спільного ринку та груп активістів щодо потенціалу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну спричинювати несприятливі ефекти, а також повідомлялося про зв'язок між індалпіном і гематологічними змінами, який з'явився після захоплення «Pharmuka» компанією «Rhône Poulenc», після чого «Rhône Poulenc» раптово зняла індалпін з ринку. Ірландський психіатр Девід Гілі охарактеризував індалпайн як «народжений не в той час» у період, коли «індалпін і психіатрія перебували в облозі» різними групами інтересів у деяких країнах спільного ринку.[5] Аналогічно до долі індалпіну, дослідження та розробки двох інших похідних 4-алкілпіперидину, розроблених «Pharmuka», вікваліну (агент, що вивільняє серотонін) і піпекваліну (позитивний алостеричний модулятор ГАМКA-рецептора), обидва на той час перебували на різних стадіях розробки, були припинені. У 2010 році перегляд цього напрямку дав інгібітори серотонінового транспортера з наномолярними та субнаномолярними значеннями IC50.[10]

Примітки

  1. ↑ Elks J (14 листопада 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. с. 988–. ISBN 978-1-4757-2085-3. (англ.)
  2. ↑ а б в г д е ж и к л м Shorter, E. (2008). Before Prozac: The Troubled History of Mood Disorders in Psychiatry. Oxford University Press. с. 15, 175, 221. ISBN 978-0-19-970933-5. Процитовано 12 серпня 2024. (англ.)
  3. ↑ а б в г д е 'Let Them Eat Prozac' - Introduction: The SSRI Issues (PDF). Процитовано 12 серпня 2024. (англ.)
  4. ↑ а б в г д Healy, David (14 жовтня 2020). The Psychopharmacologists III (PDF). CRC Press. doi:10.4324/9781003058892-1. ISBN 978-1-003-05889-2. (англ.)
  5. ↑ а б в г Healy, D. (2004). Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression. NYU Press. с. 20—22. ISBN 978-0-8147-7300-0. Процитовано 12 серпня 2024. (англ.)
  6. ↑ Gueremy C, Audiau F, Uzan A, Le Fur G, Rataud J (грудень 1980). 3-(4-Piperidinylalkyl)indoles, selective inhibitors of neuronal 5-hydroxytryptamine uptake. Journal of Medicinal Chemistry. 23 (12): 1306—1310. doi:10.1021/jm00186a005. PMID 7452682. (англ.)
  7. ↑ Indalpine. Pharmaceutical Substances. Georg Thieme Verlag KG. Архів оригіналу за 14 липня 2024. Процитовано 16 липня 2024. (англ.)
  8. ↑ Shopsin B, Friedman E, Gershon S (липень 1976). Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients. Archives of General Psychiatry. 33 (7): 811—819. doi:10.1001/archpsyc.1976.01770070041003. PMID 133650. (англ.)
  9. ↑ Shopsin B, Lefebvre C, Maulet C (1983). Indalpine (LM-5008): An open study in depressed outpatients. Current Therapeutic Research. 34 (1): 239—252. (англ.)
  10. ↑ Marcin LR, Mattson RJ, Gao Q, Wu D, Molski TF, Mattson GK, Lodge NJ (лютий 2010). Synthesis and hSERT activity of homotryptamine analogs. Part 6: [3+2] dipolar cycloaddition of 3-vinylindoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (3): 1027—1030. doi:10.1016/j.bmcl.2009.12.043. PMID 20034793. (англ.)

Джерело: стаття у Вікіпедії та історія редагувань (автори).